Development of Scalable Synthesis for Selected Serine Protease uPA Inhibitors
2023
Davide Ceradini

Aizstāvēšana
13.04.2023. 14:00, Materiālzinātnes un lietišķās ķīmijas fakultātē, Rīgā, Paula Valdena ielā 3, 272. auditorijā.

Zinātniskais vadītājs
Kirill Shubin, Aigars Jirgensons

Recenzenti
Aiva Plotniece, Gints Šmits, Jurgen Joossens

Sausās acs sindroms (SAS) ir plaši izplatīta slimība, kas sastopama no 8,7 līdz 30,1 % iedzīvotāju. Tā kā komerciāli ir ierobežoti daudzi terapijas veidi, jaunu zāļu izstrāde joprojām ir ļoti aktuāla. SAS ārstēšanai viena no perspektīvākajām vielām ir svinu saturošs savienojums α-aminofosfonāts UAMC-00050. Tomēr sintēzes mērogošana savienojuma iegūšanai saskarās ar vairākām problēmām: zemu iznākumu dažos sintēzes posms, bīstamiem reaģentiem un kaitīgu ietekmi uz vidi. Šajā promocijas darbā apskatīta UAMC-00050 lielapjoma sintēzes optimizācija. Optimizētajā sintēzes metodikā tika izslēgti videi kaitīgi šķīdinātāji, un bīstamie reaģenti aizstāti ar drošākām alternatīvām, kas ir efektīvāki atomu ekonomijas ziņā. Rūpīgi tika izpētīts katras sintēzes stadijas iznākums un pēdējās stadijas optimālāko apstākļus atrašanai tika izmantota eksperimenta dizaina (DoE) metodika. Kā efektīvs zaļais katalizators galvenā starpprodukta iegūšanai viena-trauka trīskomponentu (Birum - Oleksyszyn) reakcijā tika atrasts itrija triflāts. Lai samazinātu procesa masas intensitāti, starpproduktu attīrīšanu ar kolonu hromatogrāfiju aizstāja ar alternatīvām metodēm: ekstrakciju, kristalizāciju, izgulsnēšanu ar pretšķīdinātāju. Kopējais iznākums palielināts no 3 % medicīnas ķīmijas ceļā līdz 22 % procesu ķīmijas izstrādes ceļā. Nepieciešamības gadījumā veicot izmaiņas, optimizētā metodoloģija izmantota arī UAMC-00050 tuvu analogu iegūšanai: UAMC-0004206 (UAMC-00050 rezerves savienojums) un UAMC-0004207 (savienojums, kas tiks pārbaudīts kā α-amino-4-hlorfenolfosfonātu aktivitātes koncepta pierādījums). Visbeidzot tika iegūta virkne hirālu karbamātu, lai pārbaudītu itrija triflāta katalizētu diastereoselektīvo BirumaOleksišina reakciju. Tika iegūti dažādi jauni α-aminofosfonāti ar diastereomēru attiecību līdz 75:25.


Atslēgas vārdi
Dry eye disease, α-aminophosphonates, Birum-oleksyszyn, Yttrium catalysis, Design of experiment, Chiral carbamates
DOI
10.7250/9789934228858

Ceradini, Davide. Development of Scalable Synthesis for Selected Serine Protease uPA Inhibitors. Promocijas darbs. Rīga: [RTU], 2023. 254 lpp.

Publikācijas valoda
English (en)
RTU Zinātniskā bibliotēka.
E-pasts: uzzinas@rtu.lv; Tālr: +371 28399196