Malārijas aspartilproteināžu inhibitoru izveide
2016
Dace Rasiņa

Aizstāvēšana
22.12.2016. 14:00, RTU MLĶF, P. Valdena iela 3, 272.auditorija

Zinātniskais vadītājs
Aigars Jirgensons

Recenzenti
Raimonds Valters, Māra Plotniece, Edgars Sūna

Pētījuma ietvaros veikts fragmentu skrīnings, kura rezultātā identificēti 10 plazmepsīna II inhibitori, kas balstīti uz jaunām bāzes struktūrām. No tiem 2-aminohinazolīn-4(3H)-ona atvasinājums tika izvēlēts tālākai attīstīšanai. Izmantojot molekulārās modelēšanas sniegto informāciju, pirmajā optimizācijas ciklā tika iegūti savienojumi ar uzlabotu Plm inhibitoro aktivitāti. Vienam no tiem tika iegūta inhibitora-enzīma ko-kristāla rentgenstruktūra, kas norādīja, ka saistīšanas notiek enzīma atvērtajā konformācijā un deva norādes par savienojuma optimizēšanas iespējām. Veikta struktūras-aktivitātes likumsakarību izpēte 2-aminohinazolīn-4(3H)-ona 3., 5. un 7. pozīcijas aizvietotājiem. Iegūts selektīvs plazmepsīna IV inhibitors. Rezultātā izstrādāta jauna plazmepsīnu inhibitoru sērija, kuru skaitā efektīvākie ligandi ir ar nanomolāru inhibitoro aktivitāti enzimātiskajos testos, vidēji 1 uM inhibēšanas spēju P. Falciparum augšanas testos. Iegūtie inhibitori ir ar zemu citotoksicitāti, turklāt uzrāda labu selektivitāti pret cilvēka aspartilproteināzi – katepsīnu D. Iegūtie rezultāti norāda, ka 2-aminohinazolīn-4(3H)-oniem ir augsts potenciāls pretmalārijas zāļvielu izveidei.


Atslēgas vārdi
malārija; plazmepsīni; 2-aminohinazolīn-4(3H)-oni; KMR fragmentu skrīnings

Rasiņa, Dace. Malārijas aspartilproteināžu inhibitoru izveide. Promocijas darbs. Rīga: [RTU], 2016. 124 lpp.

Publikācijas valoda
Latvian (lv)
RTU Zinātniskā bibliotēka.
E-pasts: uzzinas@rtu.lv; Tālr: +371 28399196